Siedemnasta edycja konkursu PRELUDIUM ogłoszonego przez Narodowe Centrum Nauki (NCN) w Krakowie, była dla wyjątkowo owocna dla Jagiellońskiego Centrum Rozwoju Leków (JCET). Z przyjemnością informujemy o sukcesie Pani mgr Brygidy Marczyk, która uzyskała finansowanie na realizacje swojego projektu pt. Ocena porównawcza wpływu inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI) na funkcję śródbłonka in vivo u myszy.

  • Budżet projektu: 209 900 PLN
  • Okres realizacji: 36 miesięcy

TKI blokują działanie kinaz tyrozynowych, które z kolei regulują wiele funkcji komórkowych, w tym sygnalizację komórkową oraz ich wzrost i podział. W niektórych typach komórek nowotworowych, enzymy te mogą być zbyt aktywne, prowadząc do ich gwałtownego wzrostu, co z kolei może być skutecznie hamowanie przez zastosowanie leków zawierających TKI.

Wprowadzenie TKI radykalnie zmieniło leczenie różnych nowotworów, w tym przewlekłej białaczki szpikowej (CML, chronic myeloid leukaemia). Niemniej jednak długotrwałe stosowanie TKI związane jest z niepożądanymi efektami naczyniowymi i prokoagulacyjnymi, co ma istotny wpływ na zachorowalność i śmiertelność pacjentów z powodu niekorzystnych zdarzeń naczyniowych. Pierwszym wprowadzonym TKI był imatynib, jednak ze względu na obserwowaną oporność na ten lek, wprowadzono TKI II generacji (nilotynib, dasatynib i bosutinib) oraz TKI III generacji (ponatynib). Podczas, gdy niepożądane działania naczyniowe obserwowano wielokrotnie w przypadku leczenia ponatynibem i nilotynibem, leczenie imatynibem uważa się za pozbawione istotnych niekorzystnych efektów naczyniowych i prozakrzepowych. Te obserwacje kliniczne sugerują odmienny efekt działania TKI na układ sercowo-naczyniowy, a w szczególności w śródbłonku naczyniowym.

Jako, że brakuje badań, które porównywałyby profil toksyczności różnych leków z grupy TKI  w warunkach eksperymentalnych in vivo, planujemy scharakteryzować działanie TKI u myszy in vivo.

W szczególności zamierzamy ocenić, czy TKI o dobrym ograniczonym profilu bezpieczeństwa, jak sugerowano w badaniach klinicznych u ludzi, będą miały podobny lub różny efekt na funkcję śródbłonka w warunkach fizjologicznych i patofizjologicznych (odpowiednio zdrowe myszy i myszy z miażdżycą tętnic). W związku z powyższym, celem projektu jest kompleksowe porównanie efektów inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI) na funkcję śródbłonka.

Unikatowa metodyka oparta na obrazowaniu magnetyczno-rezonansowym (MRI, magnetic resonance imaging) pozwala na ocenę efektów TKI w zależnej od śródbłonka odpowiedzi i zmiany przepuszczalności w mysim modelu in vivo. Ocena in vivo będzie opierać się na wykryciu upośledzonego rozszerzenia naczyń wywołanego przez acetylocholinę, co związane jest
z zaburzeniem wytwarzania śródbłonkowego tlenku azotu (NO, nitric oxide) lub paradoksalnego skurczu naczyń w odpowiedzi na acetylocholinę w zaawansowanych stadiach dysfunkcji śródbłonka. Ponadto ocena funkcji śródbłonka zostanie uzupełniona o ocenę rozszerzalności naczynia krwionośnego wynikającego ze zwiększonego przepływu krwi po krótkotrwałej okluzji naczynia (FMD, flow-mediated dilatation), co stanowi złoty standard w ocenie czynności śródbłonka u ludzi. Na koniec obrazowanie MR zostanie również wykorzystanie do oceny przepuszczalności śródbłonka za pomocą środka kontrastowego.

Powyższe metody oparte na obrazowaniu MR wykorzystane do oceny fenotypu śródbłonka in vivo będą uzupełnione klasycznymi metodami pomiaru funkcji śródbłonka za pomocą izolowanych naczyń i biochemicznych pomiarów produkcji NO w naczyniach ex vivo.

Twierdzimy, że projekt ten pokaże, czy leki TKI (I, II, III generacji) z wyraźnie różnym profilem bezpieczeństwa naczyniowego u ludzi mają inny wpływ na śródbłonek u zdrowych myszy lub w mysich modelach miażdżycy. W ten sposób projekt pomoże lepiej zrozumieć mechanizmy toksyczności naczyniowej TKI oraz powinien otworzyć nowe metodologiczne podejście do oceny toksyczności naczyniowej związków w badaniach przedklinicznych opartych na kompleksowej ocenie funkcji śródbłonka in vivo  przy użyciu unikalnego podejścia opartego na metodzie MRI.

Informacja o wynikach konkursu dostępna na stronie NCN.

PRELUDIUM 17: Kompleksowe porównanie efektów inhibitorów kinaz tyrozynowych na funkcję śródbłonka
facebook JCET