Rozwijanie innowacyjnej, interdyscyplinarnej farmakoterapii śródbłonka oraz ściany naczyń krwionośnych, w tym w szczególności rozwijanie badań nad nowymi mechanizmami farmakoterapeutycznymi śródbłonka oraz ściany naczyń krwionośnych,  rozwijanie metodyki oceny śródbłonkowego działania związków chemicznych oraz leków, oraz profilowanie działania farmakologicznego i właściwości farmakokinetycznych nowych związków chemicznych,  potencjalnych leków.


W farmakologii śródbłonka wszystko jest nowe. (…)
Stare utarte szlaki badawcze są bezpieczne, natomiast nowo odkryte ścieżki są ciekawe”.

Ryszard Gryglewski

 

Upośledzenie czynności śródbłonka naczyniowego ma swój udział w rozwoju większości, jeżeli nie wszystkich chorób człowieka, albo jako pierwotna przyczyna, albo jako skutek uszkodzenia narządów, w każdym przypadku przyczyniając się do patofizjologii tych chorób [1 – 4]. Istnieją więc dobre podstawy do rozwoju nowej dziedziny farmakologii – farmakologii śródbłonka, która choć koncentruje się na leczeniu śródbłonka naczyniowego i ściany naczyń krwionośnych, to jednak posiada zastosowanie terapeutyczne w wielu chorobach, dla przykładu w miażdżycy, cukrzycy i ich powikłaniach naczyniowych (jak np. zawał serca, nefropatia, retinopatia cukrzycowa), niewydolności serca, nadciśnieniu płucnym, mikroangiopatiach chorób neurodegeneracyjnych, , przerzutowości nowotworowej, chorobach zapalnych wątroby i wielu innych., Głównym celem działalności JCET jest rozwój badań dotyczących mechanizmów farmakoterapeutycznych śródbłonka i ściany naczyń krwionośnych oraz poszukiwanie nowych sposobów farmakoterapii śródbłonka naczyniowego, które mogą przynieść nowe sposoby prewencji i leczenia wielu różnych chorób [4 – 11].

Współczesna wiedza o śródbłonku wskazuje również na to, że leczenie wszystkich chorób – nie tylko układu krążenia, ale również np. chorób nowotworowych, neurodegeneracyjnych – powinno być prowadzone z wykorzystaniem leków, które są „przyjazne” dla śródbłonka i dla ściany naczynia. Leki, które hamują naczynioprotekcyjne mechanizmy śródbłonka lub sprzyjają rozwojowi jego dysfunkcji mogą bowiem wywoływać groźne powikłania ze strony układu krążenia. Kilka obiecujących leków (refekoksyb , selektywny inhibitor COX-2, torcetrapib, inhibitor CETP, bardoksolon, aktywator Nrf2), które niedawno  wprowadzono do badań klinicznych lub na rynek, okazało się działać niekorzystnie na układ krążenia i ścianę naczyń krwionośnych i dlatego badania kliniczne, w których je testowano zostały zawieszone, lub też wprowadzone na rynek leki wycofano z użycia [12]. Istnieje więc pilna potrzeba rozwinięcia nowych i skutecznych metod badań przedklinicznych leków, które byłyby ześrodkowane na wyspecjalizowanej ocenie działania związków chemicznych na śródbłonek i na ścianę naczyń krwionośnych i mogłyby przewidzieć możliwość endoteliotoksycznego działania leków u ludzi.

Z jednej strony – rozwój badań dotyczących mechanizmów farmakoterapeutycznych śródbłonka i ściany naczyń krwionośnych oraz wynalezienie nowych oryginalnych związków o działaniu śródbłonkowym może przynieść nowe możliwości terapeutyczne leczenia wielu różnych chorób. Z drugiej strony – wiedza dotycząca potencjalnego niekorzystnego działania leków na śródbłonek i ścianę naczynia wydaje się konieczna dla pełnej przedklinicznej oceny bezpieczeństwa leków i ten aspekt badań rozwojowych dotyczy wszystkich potencjalnych leków, bez względu na ich pierwotne wskazanie terapeutyczne.

Aby badać terapeutyczne jak i toksyczne własności i mechanizmy działania związków chemicznych na śródbłonek naczyniowy, zamierzamy rozwijać unikatową metodykę oceny śródbłonkowego działania związków chemicznych oraz leków. Taka metodyka obecnie wypracowywana przez zespół JCET i konsorcjum projektowe koordynowane przez JCET [13 – 21] otwiera perspektywy dla specjalistycznej, całościowej oceny śródbłonkowego działania leków (ang. endothelial profiling), która może mieć istotne znaczenie w badaniach przedklinicznych związków chemicznych, potencjalnych leków. 

Utworzenie JCET i jego pierwsze lata działalności (rozpoczętej uroczystym otwarciem laboratoriów w grudniu 2011 roku)  były współfinansowane przez UE w ramach programu POIG, projektu infrastrukturalnego pt. Jagiellońskie Centrum Rozwoju Leków – Jagiellonian Centre for Experimental Therapeutics (JCET)) oraz w ramach strategicznego projektu badawczego JCET pt. Śródbłonek naczyniowy w chorobach cywilizacyjnych: od badań poznawczych do oferty innowacyjnego leku o działaniu śródbłonkowym .Naszym zamiarem jest dalsze budowanie  unikatowej specjalizacji JCET w zakresie interdyscyplinarnej farmakologii śródbłonka i ściany naczyń krwionośnych z nadzieją, że w przyszłości JCET osiągnie status liczącego się ośrodka badań nad śródbłonkiem naczyniowym w Europie.

JCET ma przed sobą ambitne zadania i ciekawe perspektywy. Najbliższe lata działalności JCET pokażą jak JCET tym zadaniom sprosta.

Stefan Chłopicki

Referencje:

  1. Gryglewski RJ. Pharmacology of vascular endothelium. FEBS J, 2005,272,2956‐2967;
  2. Chłopicki S, Gryglewski RJ. Angiotensin converting enzyme (ACE) and HydroxyMethylGlutaryl‐CoA (HMG‐CoA) reductase inhibitors in the forefront of pharmacology of endothelium. Pharmacological Reports, 2005,57,86‐6;
  3. Chłopicki S. Farmakologia śródbłonka w atherothrombosis. Kardiologia po Dyplomie 2005, 4 (7), 60-68.
  4. Chlopicki S. Perspectives in pharmacology of endothelium: From bench to bedside. Pharmacol Rep 2015;67(4):vi-ix.
  5. Maslak E, Gregorius A, Chlopicki S. Liver sinusoidal endothelial cells (LSECs) function and NAFLD; NO-based therapy targeted to the liver. Pharmacol Rep 2015;67(4):689-94.
  6. Zukowska P, Kutryb–Zajac B, Toczek M, Smolenski RT, Slominska EM. The role of ecto-5′-nucleotidase in endothelial dysfunction and vascular pathologies. Pharmacol Rep 2015;67(4):675-81.
  7. Zabielska MA, Borkowski T, Slominska EM, Smolenski RT. Inhibition of AMP deaminase as therapeutic target in cardiovascular pathology. Pharmacol Rep 2015;67(4):682-88.
  8. Kramkowski K, Leszczynska A, Buczko W. Pharmacological modulation of fibrinolytic response – In vivo and in vitro studies. Pharmacol Rep 2015;67(4):695-703.
  9. Szewczyk A, Jarmuszkiewicz W, Koziel A, Sobieraj I, Nobik W, Lukasiak A, Skup A, Bednarczyk P, Drabarek B, Dymkowska D, Wrzosek A, Zablocki K. Mitochondrial mechanisms of endothelial dysfunction. Pharmacol Rep 2015;67(4):704-10.
  10. Blazejczyk A, Papiernik D, Porshneva K, Sadowska J, Wietrzyk J. Endothelium and cancer metastasis: Perspectives for antimetastatic therapy. Pharmacol Rep 2015;67(4):711-18.
  11. Zoladz JA, Majerczak J, Duda K, Chlopicki S. Coronary and muscle blood flow during physical exercise in humans; heterogenic alliance. Pharmacol Rep 2015;67(4):719-27.
  12. Wojcik T, Szczesny E, Chlopicki S. Detrimental effects of chemotherapeutics and other drugs on the endothelium: A call for endothelial toxicity profiling. Pharmacol Rep 2015;67(4):811-7.
  13. Walczak M, Suraj J, Kus K, Kij A, Zakrzewska A, Chlopicki S. Towards a comprehensive endothelial biomarkers profiling and endothelium-guided pharmacotherapy. Pharmacol Rep 2015;67(4):771-7.
  14. Frolow M, Drozdz A, Kowalewska A, Nizankowski R, Chlopicki S. Comprehensive assessment of vascular health in patients; towards endothelium-guided therapy. Pharmacol Rep 2015;67(4):786-92.
  15. Bar A, Skorka T, Jasinski K, Chlopicki S. MRI-based assessment of endothelial function in mice in vivo. Pharmacol Rep 2015;67(4):765-70.
  16. Olkowicz M, Chlopicki S, Smolenski RT. Perspectives for angiotensin profiling with liquid chromatography/mass spectrometry to evaluate ACE/ACE2 balance in endothelial dysfunction and vascular pathologies. Pharmacol Rep 2015;67(4):778-85.
  17. Szymonski M, Targosz-Korecka M, Malek-Zietek KE. Nano-mechanical model of endothelial dysfunction for AFM-based diagnostics at the cellular level. Pharmacol Rep 2015;67(4):728-35.
  18. Baranska M, Kaczor A, Malek K, Jaworska A, Majzner K, Staniszewska-Slezak E, Pacia MZ, Zajac G, Dybas J, Wiercigroch E. Raman microscopy as a novel tool to detect endothelial dysfunction. Pharmacol Rep 2015;67(4):736-43.
  19. Marzec KM, Rygula A, Gasior-Glogowska M, Kochan K, Czamara K, Bulat K, Malek K, Kaczor A, Baranska M. Vascular diseases investigated ex vivo by using Raman, FT-IR and complementary methods. Pharmacol Rep 2015;67(4):744-50.
  20. Zapotoczny Sz, Szczubialka K, Nowakowska M. Nanoparticles in endothelial theranostics. Pharmacol Rep 2015;67(4):751-55.
  21. Debowska K, Debski D, Hardy M, Jakubowska M, Kalyanaraman B, Marcinek A, Michalski R, Michalowski B, Ouari O, Sikora A, Smulik R, Zielonka J. Toward selective detection of reactive oxygen and nitrogen species with the use of fluorogenic probes – Limitations, progress, and perspectives. Pharmacol Rep 2015;67(4):756-64.